认知损害与睡眠障碍(六)丢失的规律睡眠,丢失的认知功能案例:王大爷今年78岁,5年前开始出现记忆力下降,很多老伴交代的事都是转头就忘。近两年记忆力越来越差,而且晚上不好好睡觉,常常晚上7点吃过饭就犯困想上床躺着,在床上迷瞪1~2个小时就睡不着了,到了晚上11~12点就开始吵着要起床,家人好不容易哄着躺下半个小时又要起来上厕所,有几次好闹着要出去走走,老伴被熬得日渐消瘦,苦不堪言。到了第二天一早,王大爷又无精打采地歪在沙发上,不停的打盹,只要没人跟他聊天一会就睡着了。该睡时睡不着,不该睡时,沾哪都能眯着,这是许多中老年人常有的问题,临床称之为昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍,且存在着健康隐患。人体本身有一个内在的生物钟节律,即使不看表也能提醒什么时候该醒、什么时候该睡觉,这个内在的生物钟与人体诸多内环境平衡调控有关,包括睡眠-觉醒、内分泌、血压、肝脏排毒、造血功能、免疫力等。老年人群中,由于下丘脑视交叉上核的萎缩和神经细胞数量的减少,夜晚褪黑素分泌减少,不愿外出活动导致光照减少等各因素共同影响而导致了昼夜节律系统的紊乱,表现出不同形式的睡眠-觉醒障碍,如睡眠-觉醒时相前移障碍、睡眠-觉醒时相延迟障碍,更严重的可出现不规律睡眠-觉醒节律障碍,非24h周期的睡眠-觉醒节律障碍等。案例中王大爷患的即是昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍,随着睡眠规律的丢失,往往伴随着认知功能的受损。据相关数据显示,44%的阿尔茨海默病患者存在该睡眠问题,而40%的阿尔茨海默病患者伴有“日落症状”,严重时可影响患者和照料者的生活质量,增加其他脏器的损伤风险。如何评估许多中青年看到这里可能慌了:我白天嗜睡,晚上兴奋,也是昼夜节律失调吗?未来会得阿尔茨海默病吗?别慌,对于该病的诊断请看如下介绍。昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍的诊断需要调查入睡和起床时间,包括至少1周睡眠日记,并记录治疗睡眠障碍的具体方法及药物剂量。ACT检测结果对于诊断有重要作用。一些昼夜节律的生理指标(如微光褪黑激素分泌、最低核心体温)是确认昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍的辅助工具。鉴别诊断还需考虑痴呆患者其他的精神行为症状,如抑郁、淡漠与焦虑。根据ICSD-3对昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍的诊断标准如下。1.睡眠觉醒紊乱(ISWRD)诊断标准必须满足标准A-D所有标准:A.患者长期反复24小时内不规则睡眠-觉醒发作,在计划的睡眠时间内失眠、在日间过度思睡(或需小睡)或两者均有;B.症状持续≥3个月;C.≥7天的睡眠日志或ACT监测显示无主睡眠期,在24小时内有多次(至少≥3次)不规则睡眠;D.排除其他睡眠障碍、内科或神经精神疾病、药物与物质使用情况。2.睡眠-觉醒时相延迟障碍诊断标准必须同时满足A-E所有标准;A主要睡眠觉醒时间较期望的或所需要的睡眠觉醒时间显著延迟(患者或照料者证实长期反复在期望或要求的时间入睡或觉醒困难);B症状持续大于等于3个月;C若允许自然睡眠,则睡眠质量和时间正常且与年龄匹配,但仍为推迟的24h睡眠觉醒节律;D至少7天(最好14天)的睡眠日记或ACT监测显示睡眠时相一贯延迟(监测时段应连续并包括工作/学习日及休息日);E睡眠觉醒障碍不能用其他类型睡眠障碍、内科和神经或精神疾病、药物与物质使用。3.ASWPD诊断标准必须同时满足A-E所有标准:A.主要睡眠觉醒时间较期望或需要的时间提前;B.症状≥3个月;C.如果允许自然醒,除睡眠觉醒时间提前外,患者睡眠质量及时间可获改善;D.至少7天的睡眠日记或ACT监测显示睡眠时段总是稳定提前(监测时段应连续并包括工作/学习日及休息日);E.睡眠觉醒障碍不能用其他类型睡眠障碍、内科疾病、神经疾病或精神疾病、药物或物质使用解释。管理和治疗昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍的首选治疗是非药物疗法,包括光照疗法、体育锻炼等,具体如下。1.蓝光治疗可改善认知功能损害患者的睡眠维持障碍和睡眠时相提前,而清晨光照治疗有助于治疗睡眠时相延迟。2.傍晚光照治疗可增加患者夜间睡眠时间并减少日间思睡。3.褪黑素和光照结合治疗对于痴呆和帕金森患者有效。4.患者睡眠时应避免暴露在光线下,鼓励患者增加日间自然光照和体育活动。5.下午1~2点应用褪黑素,可改善痴呆患者的ASWPD症状。6.日落综合征的治疗也基于患者的生活方式和环境的改变。7.镇静催眠药原则上不用于治疗痴呆患者的CRSWDs。《家庭用药》黄慧整理(作者每周一上午、周四下午有专家门诊,周三下午有记忆障碍专病门诊)
认知损害与睡眠障碍(五)不同的“多动”,同样的认知受损案例1:某国退伍军人R先生长期做噩梦,在55岁以后在睡梦中常常大声说梦话,58岁时开始在睡眠中出现跟梦境相关的手舞足蹈,有几次甚至把妻子踢伤了。长此以往,他妻子只能跟他分房睡。因为长期睡眠不好,R先生开始每天服安眠药,但服用后只是症状稍微转轻。一次服药后被唤醒做事,回到床上的R先生突然从床垫下抓出一把枪,将枪口放入自己嘴中并扣动扳机,所幸枪里没有子弹。R先生的妻子将枪夺下后,他又找到另一把枪,并添上子弹,几次三番都在妻子劝说后才放下了抢。然后,R先生又用小刀割伤自己,最后才回到床上继续睡觉。随着疾病进展,R先生开始出现明显的记忆力下降,白天反应也越来越慢,而且还出现了手抖的情况,遂就医。案例2:李阿姨从更年期开始情绪不好服用改善心情的药物几个月后,开始出现安静状态下的不自觉的腿抖,并有难以形容的“蚂蚁爬、酸胀”等不舒服感,特别是在睡觉前总是不自觉的蹬蹬腿,在床上翻来覆去的想活动双腿,不断敲打腿部以减轻痛苦。她也不着调什么原因,尝试着停用改善心情的药物后,虽然腿不舒服会减轻,但是心情又开始不好,所以只能又吃上抗抑郁药。随着年龄增大,这种情况越来越厉害,且近一年,李阿姨白天常常打哈欠,又有记忆力下降的表现,于是非常担心这抖腿是不是帕金森病和痴呆,这才到医院去看病。案例中的两种“多动”情况,都是一种病态的表现,虽发生原因不同,但放任不管,最后都有记忆力下降的表现,这时,可能已经发生了认知功能受损。快速眼球运动睡眠期行为障碍许多人平时很安静,但晚上睡觉却总是多梦多动,甚至在梦里拳打脚踢。这样的梦中“多动”不仅会伤及自己,还可能伤及周围的人,临床称之为快速眼球运动睡眠期行为障碍,它或许是痴呆疾病的先兆。快速眼球运动睡眠期行为障碍,为何“挂钩”痴呆快速眼球运动睡眠期行为障碍属于异态睡眠,多项临床试验均证实,其与神经系统的病变有关。有数据显示,40%的患者发病与神经系统退行性疾病有关,如帕金森病、多系统萎缩、路易体痴呆等等,常常是这些疾病伴发的一种临床表现。但也有60%的患者无明确原因,但是现在研究发现快速眼球运动睡眠期行为障碍与帕金森病、多系统萎缩、痴呆等这类神经系统变性疾病密切相关,称之为共核蛋白病,快速眼动期睡眠行为紊乱可能只是上述这些疾病的首发症状,在快速眼球运动睡眠期行为障碍发病数年或数十年之后,上述这些神经变性疾病会陆续表露出来。本病也可发生于某些药物应用或撤药时,如抗抑郁药、中枢性抗胆碱药以及镇静催眠药等。特征表现有哪些快速眼动期睡眠行为障碍患者主要表现为睡眠中突发的、大幅度的运动行为,如在床上挥动手臂、踢腿、喊叫、起床,偶可出现磨牙、大笑、唱歌等,这些行为可以造成严重的后果,甚至对本人或同床睡眠者造成伤害,通常需要极大声音或触动才能将患者唤醒,唤醒后患者多能描述生动的、内容各异的梦境,异常动作行为常与梦境内容密切相关。本现象一般在入睡90分钟后开始出现,发作频率数周一次到每晚数次不等。有些患者会采取一些自我保护措施,比如将自己绑在床上,使用睡袋,或者睡在只有一个床垫的空屋子里等等,给自己和家人都带来巨大痛苦,甚至产生对睡眠的恐惧。诊断与评估夜间睡觉做梦发生拳打脚踢就是患了该病吗?也不是,临床有其诊断标准。通常,对于快速眼动期睡眠行为障碍的诊断(认知功能障碍伴发的快速眼球运动睡眠期行为障碍为神经系统退行性疾病继发的快速眼球运动睡眠期行为障碍,须同时符合A~C项标准):A.重复发作的睡眠相关的言语和/或复杂的运动行为;B.多导睡眠监测仪证实这些行为发生在REM睡眠期,或者根据临床病史出现梦境相关的行为,推测该行为发生在REM睡眠期;C.多导睡眠监测仪证实REM睡眠期出现骨骼肌失弛缓现象;D.患者没有其他睡眠障碍、神经精神障碍、内科疾病以及使用过相关药物或物质。快速眼球运动睡眠期行为障碍发作不一定导致患者完全觉醒,患者可在惊醒时描述梦境内容,但痴呆患者可能无法回忆和描述梦境。进行适当的管理和治疗快速眼球运动睡眠期行为障碍的治疗目标是减少异常发声、行为的频率及减轻程度,降低患者本人与照料者受伤风险。药物治疗和安全防范措施能够为快速眼球运动睡眠期行为障碍患者提供安全和有效的管理。应培训患者及其照料者使用简单方法加强防护,如使用有护栏的床、卧室放置地毯、移走锋利的器物,以减少坠床和受伤风险。1.建议患者及家属采取措施减少伤害和坠床风险,取走卧室与床旁具有潜在危险的物品。2.视情况进行一定的药物治疗,与安全防范措施相结合,能更有效管理患者。例如,低剂量氯硝西泮(0.25~0.5毫克/天)治疗伴认知障碍快速眼球运动睡眠期行为障碍患者有效,必要时可增量至1.0毫克/天,但应谨慎使用以避免出现跌倒和加重认知损害。褪黑素有一定辅助睡眠作用,有效剂量为2~12毫克/天,睡前30分钟应用。多奈哌齐、左旋多巴、卡马西平、氯氮平、喹硫平、唑吡坦、佐匹克隆和右佐匹克隆对认知功能损害患者的快速眼球运动睡眠期行为障碍有一定疗效,但使用过程中必须仔细监测;抗抑郁药、抗精神病药、β受体阻滞剂和曲马多,可诱发或加剧快速眼球运动睡眠期行为障碍,应停止应用或不晚于睡前6小时应用。3.使用床旁报警装置可降低患者的伤害性事件。4.避免患者酒精摄入。不宁腿综合征与快速眼球运动睡眠期行为障碍的“多动”不同,不宁退综合征的“多动”主要表现为夜间睡眠时,因双下肢会出现极度的不适感,被迫不断移动下肢或下地行走,导致患者出现严重的睡眠障碍。在变性痴呆和血管性痴呆中,临床确诊的不宁腿综合征(RLS)患病率为6.1%;阿尔茨海默病患者由于铁缺乏和服用多巴胺拮抗剂,也是不宁腿综合征发病风险与加重的因素。因此,积极诊断和治疗至关重要。诊断与评估根据国际不宁腿综合征标准,认知功能损害患者临床诊断不宁腿综合征必须符合4个核心标准:1.你最近有没有因不舒服感觉而需要活动你的腿和(或)胳膊?2.起床和行走后有没有改善或缓解这种感觉?3.坐着或者躺着休息的时候,是不是感觉特别不舒服?4.傍晚或晚上感觉更严重?大多数痴呆患者由于无法理解和准确回答不宁腿综合征问诊,常需要通过客观检查确诊,如观察其腿部运动和行为,根据晚上和深夜对腿部不适的揉捏动作,确定是否存在不宁腿综合征。不宁腿综合征可能与痴呆患者的夜间躁动行为有关:1.下肢有痛苦和不适的迹象,如摩擦或揉捏腿,出现与下肢不适相关的呻吟;2.下肢存在过多的活动,如踱步、坐立不安、反复踢腿、不断在床上翻身、腿部拍打床垫、坐起晃动双腿、踏车样动作、重复踏步、揉搓双脚、不能保持坐姿等;3.非活动期间和活动减少时,腿部不适的迹象更严重;4.第1、2条标准只存在于晚上、夜间或较日间更强烈。但要注意的是,以下这些表现不能单纯由其他疾病与现象解释,须排除:如肌痛、静脉淤血、腿部水肿、关节炎、腿肌肉痉挛、位置不适和习惯性顿足等。此外,还要与周围神经病、间歇性跛行、抗精神病药物引起的静坐不能、静脉曲张、关节炎、腿痉挛、姿势不适、腿局部病变等鉴别。管理和治疗1.非药物治疗用于轻度不宁腿综合征患者治疗,或作为程度较重的患者的辅助治疗。2.戒除烟酒、咖啡因,避免加重不宁腿综合征的药物;睡眠卫生保健和适度规律锻炼可能有助于缓解其症状。3.针对缺铁相关的不宁腿综合征(血清铁蛋白≤75毫克/升或转铁蛋白饱和度<20%,必须积极治疗缺铁。4.非麦角类多巴胺受体激动剂(普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗)是认知功能损害患者伴有中重度不宁腿综合征的一线治疗药物,透皮贴或服用缓释剂型疗效均较好。5.不推荐使用培高利特和卡麦角林。6.左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴/苄丝肼CR在睡前服用,但部分患者在使用左旋多巴/苄丝肼后会引起症状加重。7.加巴喷丁和普瑞巴林是不宁腿综合征的二线治疗用药,伴失眠、疼痛、冲动控制障碍和焦虑症情况下可作为初始治疗方案。8.重度不宁腿综合征患者可应用阿片类药物、丙戊酸盐和卡马西平。9.氯硝西泮可改善不宁腿综合征的感觉异常,降低睡眠中觉醒次数。10.抗抑郁药和抗精神病药会导致恶化,必要时应评估睡眠相关的运动障碍,并在睡前6小时外服用。《家庭用药》黄慧整理(作者每周一上午、周四下午有专家门诊,周三下午有记忆障碍专病门诊)
认知损害与睡眠障碍(四)鼾声如雷,认知受损王大爷今年65岁,身材矮胖,常年睡觉打呼噜,随着年龄增加打呼噜的声音越来越响,近2年还出现打呼噜声音中断、人被一口气憋醒的情况,尤其喝点小酒后症状更加明显,还常常胸口闷痛。近半年,王大爷白天总是像没睡醒,不停的打哈欠,只要不做事情就老是打盹,记忆力也明显下降,老伴交代的家务事转头就忘,开车时也注意力不集中,好几次都因为开着车打盹差点撞到人。人们常说,晚上睡得香才会打鼾。然而事实并非如此。相反,打鼾的人睡眠质量更差,白天的精神状态也更差,且易引起相关疾病。在睡眠打鼾的人群中,相当一部分人群会伴有“呼吸中止”,在临床上称为阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS),是睡眠呼吸障碍(SDB)的常见类型。睡眠呼吸障碍可损害认知功能损害患者的执行能力,表现为信息处理速度减慢,短时记忆广度减少,警觉性下降。据相关研究显示,在认知功能损害患者中,睡眠呼吸障碍的发生率约60%,其中33%~53%的阿尔茨海默病、58.7%的轻度认知功能损害、74.4%的血管性痴呆、68%的额颞叶变性、76%的帕金森病痴呆患者,存在不同程度的睡眠呼吸障碍。因此,针对睡眠呼吸障碍的合理干预,可以在一定程度上避免认知功能的下降。案例中的患者即为因此而产生的认知受损。因此,伴有“憋气”的打鼾万不可大意,不仅会有“憋死”的风险,还可能存在远期影响——认知受损。在临床中,医生通过对患者进行睡眠呼吸障碍的评估诊断,进一步改善症状和避免认知功能障碍的发生。我们就以最常见的类型——阻塞性睡眠呼吸暂停第同期综合征的诊疗为例来说明。什么情况可确立诊断阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的三个关键症状是日间思睡、打鼾和睡眠呼吸暂停。如果持续和频繁出现上述中的两个症状,考虑存在睡眠呼吸障碍高风险。其中,多导睡眠监测是明确认知功能损害患者是否存在阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的金标准,临床常应用此法进行评估诊断;同时,也会辅助应用ESS量表,但该量表仅与睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)有关,不能表明呼吸暂停的严重程度。打鼾,可以干预吗有的人会说,“我打鼾几十年了,没有办法控制,吃药能解决问题吗?”这的确是很多人的困扰。1.对于打鼾,我们首先强调患者通过体位进行一定的干预,比如侧卧位睡眠。2.持续正压通气(CPAP)治疗,也称呼吸机治疗,是大多数患者的一线治疗方案,可改善患者的夜间通气功能,提高睡眠质量等。对于已经发生痴呆的睡眠呼吸障碍患者,使用持续正压通气时,须照料者配合。3.应用药物多奈哌齐,可改善痴呆患者的认知功能,能能够促进睡眠结构的恢复,改善入睡困难等问题。黄慧 整理(作者每周一上午、周四下午有专家门诊,周三下午有记忆障碍专病门诊)
认知损害与睡眠障碍(三)睡不着和不够睡,都有问题王阿姨今年70岁,从更年期50岁左右就开始睡眠不好,经常晚上出汗、上床后半天都不能入睡,后面逐渐发展到早醒,醒来后就很难再次入睡,有时候一晚上只能睡1~2小时,连续3~4天没睡好后,偶尔因为太疲劳了能睡个3~4小时,就感到是睡了个好觉。随着长期失眠,白天精神、情绪都很差,经常坐在沙发上看电视时睡着了,这2年更是感觉记忆力下降明显,刚刚跟老伴说过的话反复说,炒菜也经常搞忘放盐,还有一次烧水忘了关火差点引起火灾。案例中的王阿姨,被诊断为患有失眠,同时还伴有日间过度思睡,且因为长期慢性失眠、日间过度思睡,导致了情绪的改变和记忆损伤,长此以往,可能会出现认知功能损害。这也正是我们今天要聊的话题,在导致认知功能损害的睡眠障碍类型中,失眠和日间过度思睡最为常见。失眠睡不着,即失眠,会产生许多问题。但是失眠的危害,除了大家知道的会影响白天的精神状态外,长期失眠还会导致很多问题,例如,老年高血压患者,长期失眠会导致血压不稳,造成高血压相关性疾病发生,甚至是引起认知功能损害。在认知功能损害中,失眠者的发生率也很高,其发生率为49.9%。既往研究显示,42%的65岁以上老人报告至少有一种睡眠相关症状,其中23%~34%的有失眠症状,7%~15%晨醒后无恢复感。失眠会引起认知功能损害失眠会引起认知功能损害,早在多年前就有医学专家对此进行了研究并确定。认知功能损害发生的原因是大脑中β-淀粉样蛋白沉积,而当夜晚睡眠不够长期失眠时,β-淀粉样蛋白的清除率会下降,由此沉积于大脑,以致疾病的发生。案例中的王阿姨就是如此。但是也不必担心,并不是睡不着都可诊断为慢性失眠,并会引起认知功能损害,临床有其诊断标准。诊断标准根据《国际睡眠障碍分类-第3版(ICSD-3)》慢性失眠诊断标准(A~F必须全部满足)。A.患者自述或照料者观察到患者出现以下一种或者多种症状:1.入睡困难;2.睡眠维持困难;3.比期望起床时间更早醒来。B.患者自述或照料者观察到患者因为夜间睡眠困难而出现以下一种或者多种症状:1.疲劳或缺乏精力;2.注意力、专注力或者记忆力下降;3.在社交、家庭、职业或学业等功能损害;4.情绪易烦躁或易激动;5.日间思睡;6.行为问题(多动、冲动或攻击性);7.驱动力、精力或动力缺乏;8.易犯错或易出事故;9.对睡眠质量感到忧虑。C.这些异常不能完全被睡眠条件(如无充足睡眠时间)或睡眠环境(如黑暗、安静、安全性、舒适性等)所解释。D.上述症状至少每周出现3次。E.上述症状持续至少3个月。F.上述症状不能用其他睡眠障碍解释。治疗:行为治疗+药物对于失眠患者的治疗,临床不是单纯的应用药物,要必须了解患者所伴有的慢性疾病种类和服用的药物,因一些药物也可引起失眠的发生。失眠认知行为治疗:对共病失眠的早期认知功能损害患者有一定疗效,药物和失眠认知行为治疗结合疗法是治疗认知功能损害患者失眠的最佳方案。光照疗法对伴有失眠的痴呆患者有效,特别是对昼夜节律紊乱和失眠患者有轻、中度疗效。荟萃分析显示,光照疗法结合其他干预措施,如鼓励痴呆患者外出锻炼、户外散步;限制咖啡或茶等兴奋剂摄入;减少白天卧床时间;改变生活习惯(固定作息时间、卧室只用来睡眠等)和睡眠环境(减少噪音、增加光照)等效果确切,能明显提高睡眠时间、减少觉醒次数与激越行为、增加白天清醒时间、提高认知水平。药物治疗:非苯二氮类药物(非BZDs)(如唑吡坦、右佐匹克隆)和褪黑素受体激动剂是认知功能损害患者首选的催眠药物。褪黑素对痴呆患者失眠作用有限,但褪黑素缓释剂可改善早期认知功能损害患者认知功能和睡眠维持障碍。非典型抗精神病药可减轻认知功能损害患者的精神行为异常并改善夜间睡眠质量,但应特别注意抗精神药物具有增加痴呆患者心脑血管意外、猝死、跌倒、加重认知损害的风险,如有需要应小剂量使用。有报道显示,低剂量非典型抗精神病药物(利培酮、奥氮平、喹硫平等)可改善患者睡眠质量和夜间精神行为紊乱,减轻照料者负担。镇静催眠药,如苯二氮类受体激动剂(BZDs与非BZDs)可提高睡眠质量,增加总睡眠时间,减少夜间觉醒次数。镇静催眠药虽然可短期缓解认知功能损害患者的失眠症状,但应避免长期使用(不超过3~6个月),因长期使用会导致药物依赖、药效减退、药源性失眠、成瘾等。日间过度思睡上面说的是睡不着,会引起很多问题。同样,睡不够,比如日间过度思睡,也同样会提示认知功能受损的可能。案例中的王阿姨在夜晚睡不着,白天无精神的情况下,容易产生嗜睡,便属于日间过度思睡。在痴呆患者中,日间过度思睡(EDS)发生率高达38.4%,其中阿尔茨海默病患者有30.6%存在日间过度思睡,且日间多次的思睡会扰乱了痴呆患者日常活动,部分患者会出现日落综合征,即傍晚激越、漫游、易激惹和思维混乱等现象。因此需要正确评估和干预。诊断标准调查痴呆患者的思睡情况,尤其对中、重度痴呆患者,详细了解照料者观察到的临床印象是关键,如能配合ACT检查则更准确。认知功能下降的幅度与主观问卷评估日间过度思睡的严重程度相关,Epworth思睡量表(ESS)是评价日间过度思睡常用的主观问卷。ESS>10分为思睡。对于不能坚持准确记录睡眠日志的认知损害伴日间过度思睡患者来说,ACT是一种良好的检测工具,能够连续评估数日的睡眠觉醒模式。部分患者可在整夜进行多导睡眠监测后,再通过多次睡眠潜伏期试验(MSLT)或清醒维持试验(MWT)来客观评估日间过度思睡情况。因日间过度思睡可能与中枢性睡眠增多有关,如发作性睡病或原发性睡眠增多,需注意与这些疾病鉴别。诊断认知功能损害患者,特别是住护理机构的阿尔茨海默病患者和血管性痴呆患者是否患日间过度思睡时,应排除罹患睡眠呼吸障碍的可能。治疗:睡眠卫生教育+药物1.治疗日间过度思睡,应给予生活方式和睡眠卫生指导,多种方法相结合,治疗包括日间光照、减少夜间光照、参加体育锻炼和社会活动、规律觉醒和睡眠时间。2.低剂量莫达非尼(100~200毫克/天)可能是有益的,但超出适应证范围,且对老年人和共病心血管疾病患者须谨慎使用。3.γ-羟丁酸钠(3~9毫克/晚)可改善帕金森患者夜间睡眠、日间思睡和疲劳症状。4.司来吉兰(5~10毫克/天)具有兴奋作用,可改善日间思睡,但缺乏充足证据。5.中枢性睡眠增多如发作性睡病和原发性睡眠增多患者应考虑给予相应的药物治疗。6.合并中枢性睡眠增多如发作性睡病和原发性睡眠增多者应给予相应药物治疗。(作者每周一上午、周四下午有专家门诊,周三下午有记忆障碍专病门诊)《家庭用药》黄慧整理
认知损害与睡眠障碍(二)认知功能损害常伴睡眠障碍随着我们大中型城市居民平均寿命的提高,老龄人数激增,与老龄化高度相关的认知功能损害患病人数亦显著增加。认知功能损害,即痴呆疾病的早期阶段,大家都知道,一旦发展为痴呆,是进展的、不可逆的,目前仅能延缓其病情的进展,无较好的办法。于是,医学家们又将治疗“关口”前移,支招“认知功能损害的早期识别和干预”。上一期我们提到,60%的认知功能损害者伴有不同类型的睡眠障碍,而睡眠障碍不仅会加速认知功能损害,还会导致其病死率增加,于是,睡眠障碍引起关注。睡眠障碍为何能提示认知受损睡眠障碍会引发多种问题,如心血管系统疾病、内分泌系统疾病等,而与认知损害的密切关系,是近十年的研究成果。2012年发表在《科学》杂志的一篇重要研究首次证实了夜间睡眠可以有效清除动物脑内白天产生的各种有害垃圾,包括跟痴呆相关的有害蛋白。随后大量研究证实了上述发现,并进一步通过脑影像研究证实,当人体每天睡眠在7小时以上时脑内痴呆相关蛋白的沉积速度接近于正常;当睡眠时间介于6~7小时之间的,则开始沉积速度发生明显加快的趋势;当睡眠时间少于6小时,则出现类似于痴呆患者的病理沉积速度。显然,睡眠障碍会引起不同程度的认知损伤,但目前影响机制还在进一步研究中。导致认知受损的睡眠障碍类型睡眠障碍的患者通常会主诉精力不足,注意力不集中,但这些睡眠障碍是否真的会影响认知能力,通过将睡眠障碍进行分类,其与认知的关系如下。失眠:失眠是临床常见的睡眠障碍类型,通常是指患者对睡眠时间和(或)质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验。据2015年中国睡眠研究会抽样调查显示,我国成年人失眠发生率已达38.2%,其中老年人失眠发病率高达74.1%。临床中对失眠主要采取应用镇静催眠药的治疗措施,其中我国台湾一项队列研究显示,在纳入1995-2010年年龄≥50岁的受访者34 258例中,其中长期失眠者5 693例,正常无失眠对照组28 465例。在匹配年龄、性别,矫正血压、血糖、血脂、卒中等危险因素后,随访3年的结果显示:临床诊断为失眠及服用安眠药的中老年患者,3年随访期内发生痴呆的风险为无失眠人群(不使用安眠药)的2倍以上;长半衰期的、大量服用安眠药导致的痴呆风险更高;近期处方安眠药与痴呆的发生密切相关。然而国际研究有与之相反的结果。出现这样的结果,也有诸多解释,比如说,失眠的诊断更多依赖于患者的主观体验,而嗜睡症状多由陪护者来反映,因此,对于痴呆患者夜间睡眠状况的询问是有偏倚的;另外一种解释是日间嗜睡很可能是由于脑干胆碱能神经元变性所致,即推测嗜睡可能是神经变性疾病的早期表现。睡眠质量下降:睡眠质量下降一半是指入睡困难、睡眠维持困难,而临床中应用不同的睡眠质量量化标准与认知功能的研究得到了相似的结论,即睡眠质量差与认知功能下降密切相关,其可能的原因是:睡眠质量下降可能是神经变性疾病的早期表现;患者可能同时合并阻塞性睡眠呼吸暂停(阻塞性睡眠呼吸暂停综合征),由于长期夜间缺氧导致的认知功能下降;由于夜间睡眠剥夺导致β淀粉样物质(amyloid-β,Aβ)沉积及清除障碍;睡眠质量差经常与焦虑、抑郁相关。睡眠时长:多项研究均显示,睡眠时间过长或过短也被认为与认知功能有关,其可能的机制是:睡眠时间过短(少于6小时)提示睡眠不足,睡眠不足会引起注意力下降及警觉性下降;睡眠时间延长相关的因素很多,如伴有SDB、高龄、各种慢性疾病、夜间睡眠片段化等,这些危险因素很可能是导致认知功能下降的原因。其中睡眠片段化直接与睡眠时间延长有关,而且也是最容易被忽视的原因;长睡眠时间也可能是神经变性病的早期表现。一项纳入1 026例年龄大于60岁的老年人的研究显示,日间打盹或睡眠时间延长是认知功能下降最重要的危险因素。呼吸相关的睡眠障碍与认知功能:睡眠呼吸暂停综合征(SAS)是近年来医学研究的热点,许多研究均证实,其会影响认知功能,尤其是夜间低氧血症与认知功能受损关系密切,睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)增高与记忆力减退相关。其内在的机制可能是:阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者夜间反复呼吸暂停导致低氧血症,进而使中枢神经功能受损所致;阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者睡眠质量差,尤其是呼吸暂停导致的觉醒是睡眠片段化,甚至深睡眠减少,导致Aβ沉积及清除障碍,与认知功能下降的发生有关。而后又思考,通过对阻塞性睡眠呼吸暂停患者进行干预可否改善其认知功能呢?临床又从两方面进行了研究:一个是经持续气道正压通气治疗3个月,显示其患者的认知功能较之前有提高;另一个是调查了此类患者是否存在遗传背景,结果显示,在该类患者的载脂蛋白E(APOE)中,携带APOEε4基因的人,中重度睡眠呼吸紊乱与言语学习、单词联想障碍密切相关,进而推测基因多态性一方面使携带者易患阻塞性睡眠呼吸暂停综合征,另一方面使患者易遭受低氧等损伤,最终导致认知功能下降。此外,也有研究显示,不宁腿综合征患者的睡眠质量下降,与认知功能损害存在一定关系。有研究显示,阿尔茨海默病患者中不宁退综合征的患病率是4%,其具体机制推测与多巴胺代谢异常及铁缺乏有共同的病理基础。基于睡眠障碍对认知的诸多影响,临床进行了深入研究,他们相辅相成,“互相促进”,那么,通过认知功能损害者的可能的睡眠障碍问题分型的研究,反过来可以给我们进行认知功能损害进行一些“提示”,这些睡眠障碍类型有哪些呢?如何评估?请见下期。(作者每周一上午、周四下午有专家门诊,周三下午有记忆障碍专病门诊)《家庭用药》黄慧整理
先谈睡眠睡眠,虽然是一个老生常谈的话题,但相信大多数人对睡眠的相关问题的认识都还不够,大多停留在“我入睡很困难,要很久很久”“我半夜醒来就再不会睡着了”“我一晚上辗转难眠,几乎没睡”……的确,这些是一类睡眠问题,还有一些问题可能也发生在您身上,但不以为意。今天,我们就先从认识睡眠谈起,来一一告诉您关于睡眠的那些事儿。认识睡眠正常的睡眠时相由两个交替出现的不同时相组成,一个是慢波相(又称非快速眼动睡眠),另一个是异相睡眠(快速眼动睡眠)。慢波睡眠慢波睡眠分为4期,即相应于睡眠由浅入深的过程。第1期是低电压脑波,出现在睡眠伊始和夜间短暂苏醒之后。第2期是较低电压脑波,是慢波睡眠的主要成分,代表浅睡过程。第3期有短暂的高电压波。第4期代表深睡状态。一般认为慢波睡眠第4期具有消除疲劳的功能。异相睡眠是睡眠过程中周期出现的一种激动状态,脑电图成快频低压电波,类似清醒时脑波,表现出3个特征:低电压,快频脑波;颈部肌肉张力松弛以及脊髓反射被抑制,此时运动系统受到很强抑制;频繁出现快速的眼球运动,同时在一些和视觉有关的脑结构,包括大脑皮层视区出现高大锐波。正常成年人入睡后,首先进入慢波相,通常依次为1-2-3-4-3-2等期,历时70~120分钟不等,即转入异相睡眠,约5~15分钟,这样便结束第1个时相转换,接着又开始慢波相,并转入下一个异相睡眠,如此周而复始地进行下去。整个睡眠过程,一般有4~6次转换,慢波相时程逐次缩短,并以第2期为主,而异相时程则逐步延长。以睡眠全时为100%,则慢波睡眠约占80%,而异相睡眠占20%。将睡眠不同时相和觉醒态按出现先后的时间序列排列,可绘制成睡眠图,它能直观地反映睡眠各时相的动态变化。睡眠越长越好吗很多人认为,失眠等造成的睡眠不足是睡眠问题,同样,也有一部分人存在疑惑,我总是睡不够,是不是也有问题呢?人在不同的生理时期,其对睡眠时长的要求是不一样的,美国国家睡眠基金会给给出了一组睡眠数据,如下。初生婴儿(0~3个月):睡眠时间范围约14~17小时婴幼儿(4~12个月):睡眠时间范围约12~15小时学步儿童(1~2岁):睡眠时间范围约11~14小时学龄前儿童(3~5岁):睡眠时间范围约10~13小时青少年(14~17岁):睡眠时间范围约8~10小时青年人(18~25个月):睡眠时间范围约7~9小时成年人(26~64个月):睡眠时间范围约7~9小时老年人(65岁以上):睡眠时间范围约7~8小时可能在日常生活中,就拿成年人来说,有的人睡眠需求会相对偏长,可能要到10小时,有的可能偏短,6个小时就够了,这也是正常的。我们把在睡眠之后的精神状态作为一种衡量标准,若6个小时或10个小时的睡眠之后,人保持清醒,精神状态各方面佳,即认为睡眠较好。若一个人的睡眠需求,越来越少,甚至是越来越多,这也需要引起重视,及时到医院就诊。因为,睡眠问题足以引起很多不利。睡眠不足,影响众多过去,一位杰出的睡眠研究者J·艾伦·霍布森说过一句玩笑:“睡觉已知的唯一功能就是消除睡意。”随着多项研究的进行和结果已经说明,睡眠不是单单消除睡意那么简单,长期睡眠不足会引起多种疾病,或者说,与多种疾病都休戚相关。1.睡眠不足导致早亡1989年,卡罗尔·艾弗森的一项研究称,被完全剥夺睡眠的大鼠在一个月内全部死亡,实际上,她只需要阻止实验动物进入以“快速眼动”为标志的睡眠期就达到了这种致命的结果。后来,人们还发现了一种叫作“致死性家族性失眠症”,这种遗传性疾病会导致不间断的失眠,最终造成患者死亡。2.睡眠不足影响免疫系统20世纪末,有两项研究证实了睡眠剥夺会对免疫系统造成影响。两项研究均是通过体内注射肝炎疫苗后检测体内抗体水平的方式来进行睡眠不足对其免疫系统的影响。结果均显示,睡眠好的小组的抗体水平高于水面不好的小组的人。3.睡眠不足会影响内分泌系统此外,还有一系列的研究证实了激素功能也会因缺乏睡眠而被消弱。在其中一项实验里,研究人员要求11名健康男青年晚上只睡4个小时。经过5晚后,这些人清除血糖的能力下降了40%。在另一项实验中,研究人员对12名男性做了类似的睡眠限制,持续两晚。研究者检测了自愿者血液内的饥饿激素的含量,结果发现该激素的水平跃升了28%。与此同时,另一种叫瘦素的激素,则减少了18%。瘦素的作用是向大脑发出不需要进食的信号从而抑制饥饿。毫不意外,睡眠剥夺者报告的饥饿程度平均提高了23%。之前已有很多研究表明,睡眠不足的人相比睡眠好的人,更容易发生肥胖,有几项调查研究显示,6~9岁儿童中,每晚睡眠时间少于10小时,肥胖可能性提高1.5~2倍;而成人研究显示,在每晚睡眠少于6小时的实验参与者中,患肥胖症的可能性会增加50%。此外,还有研究表明,睡眠受限与2型糖尿病的发展有相关性。4.睡眠不足会影响精神情绪在各种心理障碍中,证明抑郁与睡眠不足的因果关系的证据最近几年特别多,甚至是社会关系的影响。据美国加州大学的一项研究表明,睡眠不足的人会感觉更孤独,也更不可能跟别人交往,避免跟别人进行近距离接触,几乎就像患有社交焦虑的人们一样。研究人员让睡眠不足的受试者观看视频,视频内容为陌生人走向他们,与此同时研究人员扫描这些受试者的大脑,结果显示他们大脑中通常会在感觉到私人空间被侵犯时激活的神经网络表现出强烈的社交排斥活动。睡眠缺乏还会让人们大脑中通常鼓励社交的区域变得迟钝。5.睡眠与记忆现代睡眠与记忆的研究始于20年前,当时以色列科学家阿维·卡尼(Avi Karni)与同事的研究表明,受试者的视觉分辨测试成绩在经过一整晚睡眠(并且必须是进入快速眼动期的睡眠)后,的确有所提高。他们的实验说明,睡眠不仅可以稳固记忆,避免记忆随时间消退,而且还可以增强记忆。而且,大脑在不同的睡眠期可以增强不同类型的记忆。6.睡眠与脑健康研究人员越深入地研究睡眠,就越能发现晚上睡个好觉的好处很多。2013年,美国罗切斯特大学医学中心的谢璐璐等人发表的文章表示,大脑的细胞间隙在睡眠时增大,使得脑脊液在大脑和脊髓之间可以更顺畅地流动。研究人员给小鼠注射了β-淀粉样蛋白(在阿尔茨海默病患者的大脑中可以发现神经元之间有淀粉样斑块,其前体为β-淀粉样蛋白),结果发现β-淀粉样蛋白被清除的速率在动物睡眠期间比在清醒期间要快一倍。他们推测,脑脊液流速增加有助于从脑中排出可能有害的分子,避免它们留在可能引起最大损伤的区域。接下来,研究人员将探究正常睡眠时发生的流速增加是否在阿尔茨海默病患者中被削弱了。这些证据中,有很大一部分来自睡眠呼吸暂停的相关研究。睡眠呼吸暂停是一种疾病,表现为患者在睡觉时空气进入肺部受阻。睡眠呼吸暂停可能导致打鼾、气喘、呼吸中断等。一旦短暂中断呼吸,患者会立刻醒来,以便再度呼吸。因此,深受睡眠呼吸暂停之苦的人有时每一两分钟就要醒一次,这样的情况可能会持续一整夜。2012年,由美国疾病预防与控制中心开展的一项研究发现,确诊为睡眠呼吸暂停的男性和女性,患上重度抑郁的可能性分别要比睡得好的人高出2.4倍和5.2倍。至此可以看出,睡眠不足是个大问题,由此引起的一系列问题都存在着循环或叠加影响,而且在人类的全程阶段都会有睡眠的问题。相反,一些疾病也会引发睡眠问题,甚至可以从睡眠障碍的发生来预知该疾病的发生,如阿尔茨海默病。在阿尔茨海默病的早期,即认知功能损害发生时,就会有不同的睡眠障碍发生,有研究显示,60%的认知功能损害患者存在不同类型的睡眠障碍,睡眠障碍不仅会加速认知功能损害,导致其病死率增加,同时还会加重照料者的经济与心里负担。下一期我们就来谈谈认知功能损害与睡眠障碍的关系。(作者每周一上午、周四下午有专家门诊,周三下午又记忆障碍专病门诊)《家庭用药》黄慧整理
·帕金森的发生生化基础是多芭(DA)的减少,所以通过补充DA,减少DA代谢可以改善pd症状。DA的合成与代谢:多巴胺能神经元从血液中摄取左旋酪氨酸,经酪氨酸羟化酶转化为左旋多巴,多巴胺脱羟酶转化为DA。黑质纹状体储存和释放的多巴胺最后经过单胺氧化酶和儿茶酚胺氧位甲甲基转移酶分解成高香草酸而排出。·帕金森药物根据作用靶点不同简单分为5大类:左旋多巴制剂多芭受体激动剂单胺氧化酶B抑制剂儿茶酚胺转移酶抑制剂其他对症治疗药物:安坦、金刚烷胺第一类:左旋多巴类机制:补充外源性多巴胺前体药物:美多芭(普通剂型)息宁(控释片)作用:各期PD运动弛缓、肌肉强直、震颤原则:小剂量、缓慢(<400mg)饭前1小时或饭后1.5小时副作用:消化道症状体位性低血压幻觉、焦虑、错乱剂末、开关第二大类:多巴胺受体激动剂·机制:突触后膜多巴胺受体·药物:森福罗(0.25mg 1mg)泰舒达·作用:早期PD单用联合多巴胺治疗中晚期PD推迟和减少多巴胺使用·原则:小剂量、缓慢·副作用:消化道、体位性低血压幻觉、睡眠发作、冲动控制障碍第三大类:单胺氧化酶B抑制剂(MAOB)·机制:抑制多巴胺的降解,减少氧自由基的生成·药物:司来吉兰5-10mg bid(早-中)·作用:早期PD多巴胺联合中期神经保护不易引异动症和症状波动·副作用:消化道症状体位性低血压失眠第四大类:儿茶酚甲基转移酶(COMT)抑制剂·机制:抑制外周和/或中枢多巴胺的降解·药物:柯丹(与左旋多巴同服,增加33%药效)·适应症:出现剂末效应或开-关·副作用:急性肝坏死(监测肝功)五、(1)其他对症治疗:抗胆碱能药物·作用:震颤为主的早期PD·药物:安坦(2-4mg tid)·机制:乙酰胆碱酯酶抑制剂·副作用:口干、排尿障碍、记忆力减退、意识模糊、心动过速65岁以上有人知功功能障碍者不用(2)其他对症治疗:金刚烷胺·作用:早期PD运动弛缓、震颤;或与左旋多巴联合用药,可出现耐受性冻结步态、疲劳·机制:兴奋性氨基酸受体阻断剂·药物:金刚烷胺(50mg—100mg bid or tid(最后一顿下午3点前)·副作用:恶心、眩晕、加重精神症状、失眠肾功能减退是不用。忌急测药。左旋多巴等效剂量:·左旋多巴等效剂量(LED)指与100mg左旋多巴标准片(实际联用多巴胺脱羧酶抑制剂)疗效相同的抗PD药物的剂量。·常用帕金森药物的换算:·100mg左旋多巴(半片美多芭)100mg=100mg吡贝地尔(泰舒达)100mg=1mg普拉克索100mg=10mg司来吉兰100mg=100mg金刚烷胺100mg=1.33息宁控释片·柯丹增效33%
2017年10月1日公布的新一届诺贝尔医学奖授予了3位美国科学家,他们的突出贡献是阐释了“生物钟”的原理。很多人都纳闷在网上搜索什么是“生物钟”,其实简单的说就是“生物昼夜节律”,即生物在进化中产生的、对地球24小时自转现象的周期性波动。 最早的“生物钟”实验是1729年法国科学家发现的,含羞草叶子会在有日光的白天张开,在没有日光的夜晚合闭。特别是,即使在密闭黑暗条件下,含羞草叶片的开合现象依然保持着与昼夜周期同样规律,提示我们,生物是具有内在生物节律的。 当然,除了植物外,人类与其他动物也存在这种“昼夜节律”。3位美国科学家利用果蝇发现,动物体内存在一种周期基因,这组基因编码的蛋白在夜晚浓度会变高,并让果蝇产生睡意;白天这种蛋白浓度则降低,果蝇就保持清醒。人类的睡眠-觉醒规律就与之相关,而人类的“生物钟”参与调控全身的各个方面的内在平衡,比如血压的波动、内分泌的平衡、睡眠相关的褪黑素分泌,以及痴呆相关的Aβ蛋白的产生与清除等。 当今社会压力与机会并存,很多人出现不同程度的焦虑与熬夜情况,持续的慢性失眠严重扰乱人体的“生物钟”节律,从而导致各种躯体疾病,比如暴饮暴食、糖尿病、高血压、冠心病、胃肠道紊乱等,甚至会诱发痴呆的发生。JAMA杂志报道,当人类睡眠时间少于7小时痴呆发病相关的特异蛋白A β沉积开始增加,当少于6小时A β蛋白沉积速度则会呈现几何倍速的恶化。通过进一步的研究,科学杂志报道,高质量的睡眠可有效的清除白天大脑运转所产生的有害物质,也包括与痴呆相关的Aβ蛋白。因此,长期的熬夜肯定不可取,其影响不仅体现在中青年时,甚至会诱发数十年后的老年痴呆。
痴呆早期自评价量表自评题目评分12341、忘记把东西放哪2、在以前常去的地方走错路或迷路3、出门忘记带东西4、昨天和前天告诉你的事,需别人提醒后才能想起5、遇到熟悉的人,常想不起对方的名字6、忘记向别人转告重要的事情或交代不清7、忘记自己重要的事情(如生日、结婚纪念日、居住地址等)8、重复日常所做的事情(如炒菜放两次盐)9、重复说事情,或重复问同一个问题评分方法: 1分:从未发生或极少发生 ( 1年只有几次 ); 2分:偶尔发生 ( 1个月几次 ); 3分:较常发生 ( 1周几次 ); 4分:经常发生 ( 每天都有 )。 评价:9~12分,记忆很好,无须担心;3~19分,记忆功能一般;20~25分,记忆力低下;26~36分,记忆很差,有必要找医生上医院检查进行进一步确诊治疗。
门诊经常遇到老两口一起来就诊,老太太鼻青脸肿的抱怨老伴“神经病”,晚上睡着了还打自己,叫醒了还死不承认,其实这是一种并不少见的睡眠障碍,叫做快速眼球运动(REM)睡眠期行为障碍(RBD),由于科普不够,常常不被社会重视,甚至被医生误诊。其实RBD是一种常见的睡中行为异常障碍。睡中异常包括一组在睡眠中发生的行为、情绪、认知、梦和自主神经系统的非期望性事件,这些事件可出现在入睡过程中、睡眠中或觉醒过程中。临床表现:RBD常见的主诉是与睡眠相关的受伤,受伤的发生通常和令人明显警觉、不快、充满动作反应和暴力性的梦境有关,如与不熟悉的人或动物对抗、被攻击和追赶等。所发生的行为往往与生动的梦境相关。 RBD患者与睡眠梦境相关的行为表现丰富多样,包括讲话、大笑、喊叫、哭泣、咒骂、做手势、伸手、抓握、上肢连续打动、拍击、拳击、踢腿、坐起、跃下床、爬行和奔跑等。RBD发作时患者眼睛通常保持闭合状态,患者做出的是梦境中的动作而非对现实环境的动作反应,这是导致RBD中受伤发生比率高的主要原因。诊断: 多导睡眠监测(PSG)检查结合时间同步视频记录是RBD诊断的重要依据。 治疗: 在药物治疗方面,目前对缓解RBD症状疗效最佳的是小剂量氯硝西泮,剂量一般在0.5~2 mg,睡前1小时左右服用(或者多巴胺受体激动剂普克拉索)。大多数接受治疗的患者对氯硝西泮的耐受性较好,常见不良反应是过度镇静,但氯硝西泮也可能加重潜在的呼吸睡眠暂停(OSA)或发作性睡病的病情